【2023 BMJ】双相情感障碍的诊断和管理

双相情感障碍的定义

双相情感障碍（BDs）是反复发作的，有时是慢性的情绪障碍，影响着世界大约2%的人口，包括严重升高和兴奋的情绪状态（躁狂）到抑郁发作的焦虑、低能量和沮丧之间的范围。

自古以来，人们就记载了异常的情绪状态，包括过度沮丧、精神迟缓、动机减弱和认知功能受损，以及兴奋、能量增强以及认知和运动活动增加。1854年的医学文献中首次描述了这两种病理状态同时出现在一个人身上的综合征，对它最完整的描述是由德国精神病学家Emil Kraepelin在19世纪之交完成的。

这种疾病通常始于年轻人，是残疾和过早死亡的主要原因。双相情感障碍的临床表现在个体之间和内部在其一生中可能明显不同。早期诊断具有挑战性，误诊频繁，可能导致错过早期干预，并增加医源性伤害的风险。

现代对双相情感障碍的定义中，在DSM-5中，将双相定义更改为包括躁狂、低躁狂或抑郁发作中亚综合征混合症状（至少由三种反相症状组成）的更广泛概念。在ICD-11中，混合症状仍然被认为是一种发作，需要对抗情绪状态的几个突出症状，这个要求不那么严格，更符合Kraepelin对混合状态的更广泛概念。

流行病学

使用DSM-IV标准，国家合并症研究发现，男性和女性中BD-I（1.0%）和BD-II（1.1%）的终生患病率相似。轻躁狂症的亚阈值症状更常见，患病率估计为2.4%。发病率主要集中在BD-I上，估计约为每10万人年6.1例。对双相情感障碍的发病率和终生患病率的估计显示，根据诊断方法和种族、民族和人口背景的适度变化。收入较高，西方化国家的双相情感障碍率略高。

双相情感障碍的原因

与其他常见的精神障碍一样，双相情感障碍可能是由多种因素的复杂相互作用引起的，无论是在人口层面还是在个人内部，这在各个分析层面上都可以最好地概念化，包括遗传学、大脑网络、心理功能、社会支持和其他生物和环境因素。

遗传学：家族史是患双相情感障碍的最大个体风险因素，一级亲属患双相情感障碍的风险约为基线人群(约1%)的8倍。对BD-II的研究较少，但发现其遗传性较小，更接近于更常见疾病例如重度抑郁症或广泛性焦虑。

神经成像：对双相情感障碍患者MRI（磁共振成像）的皮质下结构的体积分析中，丘脑、海马体和杏仁核的体积略有减少，仅在侧心室看到体积增加。皮质区域的元分析同样发现，整个顶叶、颞皮质和额皮质厚度略有小幅，但皮质表面积没有变化。在最近使用弥漫性张力成像对白质束进行的荟萃分析中，发现双相情感障碍患者整个大脑中白质完整性普遍但适度下降，最明显的是胼胝体和双侧扣带回。

环境风险因素：初步证据表明，太阳辐射的显著季节性变化，可能通过其对昼夜节律的影响，与双相情感障碍的早期发病和发病时抑郁发作的更高可能性有关。然而，双相情感障碍环境研究的主要焦点是儿童早期和成年期的创伤性和压力性生活事件。

合并症：双相情感障碍很少孤立地表现出来，合并症主要是焦虑、注意力障碍、药物滥用障碍和人格障碍，也与肥胖、高脂、冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺病和甲状腺功能障碍等常见医疗疾病的流行率增加有关。

治疗

针对双相情感障碍的不同阶段，已有超过15种已批准的治疗方法，但由于疗效不足、副作用或缺乏可用性，结果往往不理想。锂是第一个被批准的双相情感障碍治疗方法，总体上仍然是最有效的药物，尽管只有一部分患者才能完全缓解。较新的非典型抗精神病药越来越多地被发现对治疗双相抑郁症有效；然而，它们的长期耐受性和安全性尚不确定。对于许多双相情感障碍患者来说，可能需要联合疗法和辅助心理疗法来治疗不同阶段的疾病症状。有几种治疗双相情感障碍的药物，但目前还无法预测哪种药物可能最有效或可耐受。

经FDA批准用于治疗双相情感障碍的药物摘要见表1 

急性躁狂症、急性双相抑郁症和长期复发的现代临床试验的治疗有效率定义为比基线改善≥50%。

躁狂症的急性治疗

由于躁狂症的特点是判断力受损，个人可能会面临从事高风险、潜在危险行为的风险，这些行为可能会产生重大的个人、职业和经济后果。因此，躁狂症的治疗通常被认为是精神紧急情况，在可能的情况下，最好在住院病房中进行治疗。

抗躁狂治疗的三大类是锂、稳定情绪的抗惊厥药（丙戊酸盐和卡马西平）和抗精神病药物。

几乎所有的抗精神病药都对治疗躁狂症有效，更有效的多巴胺D2受体拮抗剂，如利培酮和氟哌啶醇，疗效略高。与稳定情绪的药物相比，第二代抗精神病药物的作用更快，使它们成为需要快速治疗的更严重躁狂症状的一线治疗。

传统的情绪稳定剂，如锂、丙戊酸盐和卡马西平，对治疗活动性躁狂也很有效。由于锂也具有强大的预防作用，它通常被推荐为一线治疗，当临床上没有快速症状缓解时，可以被视为单一疗法。

另一方面，其他抗惊厥药，如拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和奥卡西平，尚未发现对治疗躁狂症或混合发作有效。

性躁狂症的联合治疗，通常由情绪稳定剂和第二代抗精神病药组成，尽管副作用负担较高，在临床实践中通常使用。

在急性躁狂症解决后，应考虑过渡到具有已证实预防作用的单药疗法。

双相抑郁症的药理学方法

抑郁发作通常比躁狂症或轻度躁狂症更常见，通常是双相情感障碍患者寻求治疗的主要原因。

此类试验几乎完全由制药公司资助，他们专注于第二代抗精神病药和仍在申请专利的新型抗惊厥药。其中五种已获得FDA批准用于治疗双相抑郁症。这些药物之间没有进行面对面的试验，因此药物的选择取决于预期的副作用和成本考虑因素。最近批准的药物如鲁拉西酮、卡利拉嗪和卢美哌隆的副作用较好，但抗抑郁作用较弱。

抗抑郁药

由于FDA批准的治疗双相抑郁症的药物的选择有限，以及对长期使用第二代抗精神病药的代谢副作用的担忧，临床医生经常使用传统的抗抑郁药来治疗双相抑郁症，尽管FDA没有批准此类药物。

最近针对双相抑郁症抗抑郁药的随机临床试验没有显示帕罗西汀、安非他酮、或阿戈美拉汀的效果。

此外，双相情感障碍抗抑郁药的另一个担忧是，它们有可能通过促进混合或躁狂症状或诱导更微妙程度的情绪不稳定和周期加速来恶化病程。

然而，在接受情绪稳定剂治疗时转为完全躁狂的风险似乎不大，随机临床试验和临床队列研究的荟萃分析显示，在平均五个月的随访中，接受抗抑郁药物治疗的双相情感障碍患者的情绪转换率约为15.3%，而未接受抗抑郁药物治疗的患者的情绪转换率为13.8%。

尽管数据的局限性，大多数指南不建议在双相情感障碍中使用抗抑郁药，或者只有在有更有力证据的药物被尝试后才推荐使用抗抑郁药。

预防复发的药理方法

急性抑郁或躁狂综合征后，治疗的主要重点是预防未来的发作，并尽量减少发作间亚综合征症状。大多数情况下，有助于控制急性发作的药物可以继续用于预防。

很少有长期治疗研究，大多数都使用了丰富的设计，这些设计可能有利于药物寻求监管批准。

最近批准的大多数第二代抗精神病药（奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平）有预防作用，但不非所有（鲁拉西酮、帕利培酮）。

在稳定情绪的抗惊厥药物中，也发现了丙戊酸盐和拉莫三嗪的预防作用，尽管只有后者获得了维持治疗的监管批准。

鉴于锂的一致预防证据，指南通常建议将锂作为一线药物，即使在强化药物设计中作为劣势比较药物进行测试。

心理治疗方法

鉴于躁狂症的判断力受损，心理治疗在治疗躁狂症中具有更多的支持和教育作用，而它可能是治疗抑郁状态的主要焦点。

循证心理治疗作为一种治疗面临一些挑战，包括临床培训、保真监测和充分报销。

神经刺激方法

对于不能耐受或对标准药物治疗或心理治疗方法反应不佳的双相情感障碍患者，重复性经颅磁刺激或电惊厥治疗等神经刺激技术应被视为二线或三线治疗。电惊厥疗法在严重急性抑郁症中显示反应率约为60-80%，在治疗耐药性抑郁症病例中为50-60%。

证据还表明，电惊厥疗法对难治性躁狂症很有用。

与电惊厥疗法相比，重复性经颅磁刺激没有认知副作用，通常耐受性良好。重复性经颅磁刺激通过产生磁场来使局部神经组织去极化，并根据刺激频率诱发兴奋或抑制作用。重复性经颅磁刺激应被视为一种潜在的有希望但尚未得到证实的双相抑郁症治疗方法。

在单相和双相抑郁症中研究的另一种主要神经刺激形式是经颅直流刺激，这是一种易于实施的方法，将低振幅的电流输送到大脑前额区域，可能导致神经元兴奋性的局部变化。

双相情感障碍的治疗耐药性

在难以治疗的躁狂症中，通常使用两种或两种或多种来自不同机制的药物，如果更传统的抗躁狂治疗失败，则考虑使用电惊厥疗法和氯氮平。

在双相抑郁症中，尽管疗效证据有限，但将抗抑郁药与抗躁症药物相结合是很常见的。

减少双相情感障碍自杀的治疗考虑

在双相情感障碍的亚型中，自杀的风险很高，估计在整个生命周期中自杀率为10-15%。几乎一半的双相情感障碍患者报告至少有一次自杀企图。

在可用的治疗方法中，锂具有潜在的抗自杀特性。但这种关联可能不是因果关系，因为锂在过量时具有潜在的致命性，并且临床医生经常避免在高自杀风险的患者中使用。

BD-II和双相条件下的治疗考虑

由于BD-II患者主要出现抑郁症状，与BD-I患者相比，似乎不太可能改变情绪状态，因此在BD-II抑郁症中更接受使用抗抑郁药，包括单药治疗。这些人可能对新的第二代抗精神病药物反应更好，如喹硫平和卢美哌隆。开放标签研究表明，锂和其他情绪稳定剂在BD-II中具有类似的功效，特别是拉莫三嗪。

心理教育、认知行为疗法以及人际关系和社会节律疗法等心理治疗方法已被发现是有帮助的，可以被认为是一些患者治疗BD-II的主要形式。

精准医学：能否改善双相情感障碍的护理？

精准医学方法也可能特别有助于识别使用抗抑郁药可能有益或有害的患者子集。

针对双相情感障碍的精准医学方法仍处于起步阶段。

新出现的治疗方法

两种新型非典型抗精神病药，氨磺必利和bifeprunox，目前正在进行第3阶段试验（NCT05169710和NCT00134459），如果这些关键试验显示出显著的抗抑郁作用，在不久的将来可能会获得双相抑郁症的批准。这些药物可以提供更大的抗抑郁作用、更少的副作用和更好的长期耐受性等优点，但还需要验证。

一个例外可能是右美沙芬及其药代动力学（CYP2D6）抑制剂安非他酮的组合，该抑制剂最近被批准用于治疗耐药性抑郁症，但尚未在双相抑郁症中进行测试。

选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬(tamoxifen)及其活性代谢物endoxifen在躁狂症的小型研究中已经看到了令人鼓舞的结果，这两种药物都被假设可以抑制蛋白激酶C，这是锂治疗的潜在机制靶点。

同样，美国食品药品监督管理局目前正在评估新型GABA能化合物zuranolone治疗重度抑郁症，随后也可以在双相抑郁症中进行研究。

随着对双相情感障碍原因的病理生理学见解的揭示，有望发展出一个针对因果机制的有针对性的治疗新时代，无论是药理学还是社会心理。然而，就目前而言，临床判断、共同决策和实证随访仍然是临床护理的基本要素。

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Goes F S. Diagnosis and management of bipolar disorders  BMJ  2023;  381 :e073591 doi:10.1136/bmj-2022-073591

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